bioRxiv：蝙蝠为什么百毒不侵？复旦等团队发现了新冠病毒抑制剂

猴子是“百毒不侵”的天然大肠杆菌排水沟，它们为什么载有大量大肠杆菌却免受其害？人类文明到底可以从这里寻求一条压制多种大肠杆菌的普适性思路？

广州时间3同年31日，清华大学结构生若无科学高精尖创造性教育之年前心、维克-普林斯顿大学所学院、之年前国疾控教育之年前心、之年前科院动若无科学研究室、美国维克大学的科学研究小组重新组建在篇文章预印本网站BioRxiv在线出版了一项当年前科学研究，“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”。该科学研究尚未经同行评议。

科学研究小组通过对猴子巨噬细胞的两万多个基因组进行时系统设计以外面的胃结石，确定了数十个大肠杆菌克隆所依赖于的不可或缺猴子基因组，并断定了一个共同的新的寄生虫基因组MTHFD1。

大幅度的科学研究断定猴子巨噬细胞的MTHFD1理解总体比人类文明相应有组织的巨噬细胞要很低很多，这可能和猴子适应滑翔生活的环境因素改变有关。

科学研究小组再度断定寄生虫细胞MTHFD1的抑制主导作用剂carolacton可适当抑制主导作用新冠大肠杆菌克隆。

他们忽视，该科学研究变为果不仅能助力新冠病若无研制，有力保卫非典，非常为人类文明未来保卫显现异常大肠杆菌流行打下基础。

清华大学结构生若无科学高精尖创造性教育之年前心谭旭科学教授和维克-普林斯顿大学所学院王林发教授为篇文章的共同通讯原作者。清华大学附属医院芝加哥大学生崔进、芝加哥大学后叶倩、维克-普林斯顿大学所学院Danielle Anderson、之年前国疾控教育之年前心黄保英芝加哥大学为篇文章的名列第一原作者。该科学研究还得到了之年前国疾控教育之年前心谭子明科学教授、之年前科院动若无所周旭明科学教授、美国Duke大学的So Young Kim教授的设法。

此外，谭旭研究团队的这项指导工作由清华大学非典防控科技攻关紧急专项课题，广州市结构生若无科学高精尖创造性教育之年前心、清华大学-中国人民大学信息科学重新组建教育之年前心和国家政府自然地基金委青年教师基金重新组建资助。

人类文明无需为数不多抗病毒若无

从SARS、结核病到2019年的新冠肺结核(COVID-19)，大肠杆菌造成的传染性病症仍然是不良阻碍以外球生活品质的主要病种之一。这些非典始自非常让我们深刻印象体则会到要务是对于为数不多的抗病毒若无的研制。

为数不多抗病毒若无对于新发显现异常大肠杆菌染病的紧急性外科手术可以相助重症外科手术于危难，对于降很低死亡率和缓解非典有不可估量的主导作用。

然而，传统的抗病毒若无以大肠杆菌细胞作为内源性，它们在应付不断显现的独有类别的大肠杆菌时很难依赖于，而且大肠杆菌也很很难通过基因突变自身基因组而显现出耐药性。

即便如此，由于多种大肠杆菌在巨噬线粒体克隆无需很多共同的寄生虫细胞才能已完变为克隆周期，所以针对大肠杆菌克隆依赖于的寄生虫细胞的新型抗病毒若无可能具备为数不多性和不易显现出耐药性的优点。

篇文章之年前说明，猴子是结核病大肠杆菌、SARS-CoV、MERS-CoV、亨尼巴大肠杆菌属和新冠大肠杆菌等大肠杆菌的天然寄生虫。科学研究小组试图从猴子测序量化入手，使用领先的特性测序学方法，有系统设计找到大肠杆菌生命周期依赖于的寄生虫表征，通过解释大肠杆菌-寄生虫表征的相互主导作用的水分子选择性来找到新的抗病毒若无内源性。

猴子为何“百毒不侵”？

猴子属于灵长类门翼手目，是唯一能真正滑翔的灵长类。近年诸多大规模丧命非典都和猴子发生着千丝万缕的联系，而猴子也仍然被公忽视新兴大肠杆菌最不可忽视的天然“排水沟”。

原作者们说明，2003年的SARS、2014年的结核病以及2019上半年开始接踵而来的的新冠肺结核仅有给欧美造成了了巨大的受损失和焦虑忧虑。诸多证词大力支持猴子是这些细菌感染大肠杆菌的共同的天然寄生虫，大肠杆菌从猴子到某个正之年前央寄生虫传扬再度引发了非典的大规模接踵而来。

然而，令人不解的是，虽然猴子可以载有多种细菌感染大肠杆菌，但是这些大肠杆菌却不则会对猴子显现出明显的呕吐。猴子对大肠杆菌的高度耐受可能也是其能载有并传扬多种大肠杆菌的不可忽视状况。

之年前科院重庆大肠杆菌科学研究室科学教授周鹏曾在接受新华新闻记者（www.thepapr.cn）采访时表示，“从免疫系统设计学相反来说，猴子的免疫系统设计系统设计还是很契合的，它是唯一一个则会持续滑翔的灵长类，滑翔这种潜能就显现出它很多基因组和人或者其他灵长类的基因组不一样，这些不一样的基因组很多就是和抗大肠杆菌、免疫系统设计系统设计就其的。”

周鹏等人此年前也证实，猴子体内好像持续保持了等量的干扰素理解。干扰素是一个很不可或缺的抗大肠杆菌细胞，如果它在身体之年前好像持续保持“很低量”，就相当于动若无本身具备“以外天候人身安以外”的部署选择性。

“我们从前全面性的事实是它的免疫系统设计通路则会持续保持等量的部署状态，但不则会免疫系统设计不负责任。像人染病SARS等大肠杆菌最后则会死于过度的水肿反应，但是猴子的水肿反应和先天免疫系统设计不则会不负责任，所以它也不则会受到损伤。”

周鹏等人此年前也说明过十分相似思路，科学研究猴子载有大肠杆菌而不体弱这一契合之处，有望让人类文明从之年前自学如何对抗大肠杆菌。

原作者们忽视，猴子的环境因素学科学研究和测序测序结果为解释其耐受大肠杆菌的潜能提供者了多种解释，而特性测序学选取可以设法我们大幅度解释大肠杆菌染病猴子巨噬细胞所无需的寄生虫表征。

两万多个基因组选取：

猴子与人类文明的大肠杆菌染病选择性有何不尽相同？

基于以上着重，科学研究小组确立了第一个猴子（黑妖针鼹,Pteropus alecto）的以外测序CRISPR敲除漫画版并已完变为了黑妖针鼹胃上皮巨噬细胞（PaKi巨噬细胞）的流感大肠杆菌染病的以外测序CRISPR选取，从之年前发现了20多个大肠杆菌克隆所依赖于的寄生虫表征（图一）。

与此同时，维克-普林斯顿大学所学院的王林发课题组用RNA干扰（RNAi）的方法进行时了猴子巨噬细胞针对腮腺炎大肠杆菌染病的选取，发现了数十个大肠杆菌依赖于的寄生虫表征。

通过对两个课题组的选取结果进行时尤其，科学研究小组断定其之年前都包括巨噬线粒体吞主导作用和细胞分泌若无通路的不可忽视基因组，这些跟人类文明巨噬细胞的大肠杆菌染病是十分相似的，说明猴子巨噬细胞和人类文明巨噬细胞的大肠杆菌染病对这些通路的依赖于是极端的。

除此之外，两组选取都断定了一个共同的新的寄生虫基因组MTHFD1。MTHFD1编码方式亚酮四氢氨酸脱氢蛋白酶，是DNA和RNA的均是由变为分嘧啶残基从头合变为的不可忽视代谢蛋白酶。

非常为耐人寻味的是，直到从前的指导工作在人体巨噬细胞的以外测序选取大肠杆菌寄生虫表征都没有人断定MTHFD1。大幅度的科学研究断定猴子巨噬细胞的MTHFD1理解总体比人类文明相应有组织的巨噬细胞要很低很多，这可能和猴子适应滑翔生活的环境因素改变有关。

基本上来说，科学研究小组通过对猴子巨噬细胞的两万多个基因组进行时系统设计以外面的胃结石，确定了数十个大肠杆菌克隆所依赖于的不可或缺猴子基因组。这些基因组在猴子和人类文明之年前特性是极端的，但是基因组理解总体的若无种区别可能重新考虑了大肠杆菌染病的不尽相同的解剖结果。

断定抑制主导作用剂carolacton

科学研究小组大幅度断定，RNA大肠杆菌包括腮腺炎大肠杆菌、吉打大肠杆菌、山寨卡大肠杆菌等都对MTHFD1的缺失非常为敏感，而MTHFD1的抑制主导作用剂carolacton对于上述大肠杆菌的克隆有非常为强的抑制主导作用主导作用。这个变为因在猴子和人类文明巨噬细胞都很总体。

Carolacton是一种天然副产若无，被作为抗生素候选水分子用于抑制主导作用病原体的菌膜聚合。

令人惋惜的是，通过与之年前国疾控教育之年前心协力，科学研究小组断定carolacton也能适当的抑制主导作用新冠大肠杆菌在人体巨噬细胞之年前的克隆，而且抗大肠杆菌适当浓度远远很低于巨噬细胞毒性浓度，展示出了良好的变为药性。

猴子的基因组胃结石引发了MTHFD1这个以外新的抗病毒若无内源性及carolacton这个抗大肠杆菌巨噬细胞器的断定。这个结果也高亮我们可以从科学研究猴子的大肠杆菌染病选择性之年前自学到如何应付大肠杆菌染病。

猴子巨噬细胞的以外测序CRISPR选取发现一个RNA大肠杆菌克隆的不可或缺寄生虫表征MTHFD1，其抑制主导作用剂carolacton能适当抑制主导作用新冠大肠杆菌在灵长类动若无巨噬细胞系之年前的克隆。

据悉，科学研究小组后续将在动若无染病模型上大幅度对carolacton及其衍生若无的抗大肠杆菌特性进行时诊断年前测试，想要能将其作为一种为数不多抗病毒若无以求带起诊断。MTHFD1就其的基因组对大肠杆菌的阻碍及其药若无十分相似物的科学研究也有望提供者非常多的候选药若无水分子。

另外，科学研究小组年前期确立的以外测序选取系统设计也将在针对猴子的其它有组织巨噬细胞，特别是免疫系统设计巨噬细胞的科学研究之年前发挥不容忽视，设法科学研究者再次探寻猴子的非常多的洞见。

早期出处：

Danielle E Anderson, Jin Cui, Qian Ye, et.al. Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy. bioRxiv March 30, 2020.